O que decide a resposta

"A qualidade da evidência é reduzida em situações nas quais os efeitos das intervenções são comparados indiretamente, por meio de uma terceira alternativa ou controle". No sistema GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation), a presença de evidência indireta (indirectness) é um dos 5 critérios clássicos que rebaixam (downgrade) a certeza da evidência.

Raciocínio clínico

O sistema GRADE avalia a confiança que temos na estimativa do efeito para cada desfecho específico, e não apenas o desenho do estudo de forma estanque.

Para julgar a qualidade, o GRADE parte de um patamar inicial:

• –Ensaios clínicos randomizados iniciam com certeza alta.
• –Estudos observacionais iniciam com certeza baixa.

A partir desse ponto de partida, a qualidade pode ser rebaixada (em 1 ou 2 níveis) diante de 5 fatores:

1. Risco de viés (risk of bias): falhas metodológicas graves (falta de cegamento, perdas excessivas);

2. Inconsistência (inconsistency): heterogeneidade importante e não explicada entre os estudos;

3. Evidência indireta (indirectness): população, intervenção ou desfechos diferentes dos pretendidos, ou realização de comparações indiretas entre tratamentos;

4. Imprecisão (imprecision): intervalos de confiança excessivamente amplos ou amostras muito pequenas;

5. Viés de publicação (publication bias): suspeita de retenção de estudos negativos.

Por outro lado, estudos observacionais podem ter sua qualidade elevada (upgrade) caso apresentem: grande magnitude de efeito, gradiente dose-resposta ou fatores de confusão residuais que minimizariam o efeito observado.

Por que acontece

Quando comparamos dois tratamentos A e B indiretamente (por exemplo, sintetizando estudos de "A vs placebo" e "B vs placebo"), introduzimos uma incerteza metodológica e biológica adicional, pois as populações e protocolos dos ensaios originais podem diferir. Essa falta de confronto direto reduz a certeza de que a estimativa observada seja real.

Conduta

Segundo as diretrizes metodológicas do GRADE Working Group (adotadas pela Cochrane, OMS e Ministério da Saúde), a síntese da evidência para elaboração de diretrizes clínicas deve:

• –Avaliar a qualidade por desfecho, e não pelo estudo em si;
• –Classificar a certeza em 4 níveis: alta, moderada, baixa ou muito baixa;
• –Definir a força da recomendação (forte ou fraca/condicional) ponderando a certeza da evidência, o balanço entre riscos e benefícios, os valores/preferências dos pacientes e os custos.

O que NÃO fazer: nunca assumir a qualidade de um ensaio clínico como definitivamente alta sem auditar risco de viés, imprecisão e evidência indireta.

Como isso cai nas provas

Este assunto costuma ser cobrado comparando o sistema GRADE com a pirâmide de evidências tradicional:

• –GRADE vs Pirâmide Tradicional de Oxford: na pirâmide antiga, o desenho define fixamente o nível de evidência (ensaio clínico é sempre superior ao observacional). No GRADE, a avaliação é dinâmica: ensaios clínicos podem cair para "muito baixa qualidade" por falhas metodológicas, e estudos observacionais podem subir de nível se demonstrarem grande efeito protetor/terapêutico.
• –Heterogeneidade estatística (I²) vs Inconsistência no GRADE: um I² elevado aponta heterogeneidade, mas o rebaixamento só ocorre se a discrepância entre os estudos não puder ser explicada clinicamente (ex.: por subgrupos ou doses diferentes) e impactar a tomada de decisão.