O que decide a resposta

"Aprovada pelas agências regulatórias FDA e ANVISA uma medicação para o uso em quadros de depressão refratária que não tem esses mesmos mecanismos de ação e também mostrou ter efeito rápido (dentro de horas)". A escetamina intranasal é a única medicação da lista com ação via antagonismo dos receptores NMDA de glutamato, aprovada para depressão resistente a tratamento e risco iminente de suicídio com resposta clínica documentada em horas.

Raciocínio clínico

A questão exige reconhecer a mudança de paradigma farmacológico no tratamento do Transtorno Depressivo Maior (TDM): a transição da hipótese monoaminérgica clássica para a via glutamatérgica.

Dentre as opções, a agomelatina (agonista MT₁/MT₂ e antagonista 5-HT₂c), a mirtazapina (antagonista alfa-2 pré-sináptico e 5-HT₂/5-HT₃) e a vortioxetina (modulador multimodal serotonérgico) dependem fundamentalmente da transmissão monoaminérgica e têm o tempo de latência habitual de 2 a 4 semanas.

O brexpiprazol é um antipsicótico atípico (agonista parcial D₂/5-HT₁A) utilizado como adjuvante na depressão, mas sua ação primária também recai sobre a dopamina e a serotonina, sem início de ação ultrarrápido.

Por que acontece

A escetamina (enantiômero S da cetamina) bloqueia de forma não competitiva os receptores NMDA em interneurônios GABAérgicos corticais, o que desinibe a liberação pré-sináptica de glutamato.

Esse aumento transitório de glutamato estimula receptores AMPA, ativando a via intracelular mTOR e disparando a síntese de BDNF (fator neurotrófico derivado do cérebro). O resultado prático é uma rápida sinaptogênese e restauração da conectividade neural em regiões corticolímbicas em poucas horas.

Conduta

O spray nasal de cloridrato de escetamina foi aprovado pela ANVISA (2020) e pelo FDA (2019) para depressão resistente ao tratamento (falha a ≥ 2 esquemas antidepressivos em dose e tempo adequados) e para alívio rápido de sintomas depressivos em adultos com ideação ou comportamento suicida agudo.

A administração é sempre associada a um antidepressivo oral novo (como ISRS ou IRSN), com dose inicial de 56 mg por via intranasal no D1, ajustável para até 84 mg duas vezes por semana nas primeiras quatro semanas.

Por risco de dissociação, sedação transitória e elevação pressórica, o fármaco deve ser aplicado sob supervisão médica direta em ambiente hospitalar ou ambulatorial especializado, com monitorização de sinais vitais por pelo menos duas horas pós-dose, sendo contraindicado o uso domiciliar desassistido.

Como isso cai nas provas

A escetamina aparece associada ao conceito de mecanismo não monoaminérgico e efeito em horas. Ela costuma se confundir com:

• –Agomelatina: também tem mecanismo atípico (melatoninérgico MT₁/MT₂), porém atua em conjunto com antagonismo 5-HT₂c e tem latência clássica de semanas, sem indicação específica imediata para depressão refratária com efeito em horas.
• –Vortioxetina: frequentemente lembrada como antidepressivo multimodal moderno, mas seu alvo primário ainda é a inibição da recaptação de serotonina somada à modulação de seus receptores, sem ação glutamatérgica direta.
• –Brexpiprazol ou aripiprazol: funcionam como potencializadores para depressão refratária, mas pertencem à classe dos antipsicóticos atípicos (ação dopaminérgica/serotonérgica) e não produzem melhora em horas.