O que decide a resposta

O termo decisivo é "deficiência de leptina". A leptina funciona como sinalizador hipotalâmico de suficiência energética e é indispensável para ativar a secreção pulsátil de GnRH; na sua ausência congênita, ocorre bloqueio da puberdade por hipogonadismo hipogonadotrófico, além de hiperfagia grave desde o primeiro ano de vida.

Raciocínio clínico

As formas monogênicas de obesidade envolvem falhas na via leptina-melanocortina hipotalâmica. Na deficiência congênita de leptina (mutação autossômica recessiva no gene LEP), o bebê nasce com peso normal, mas desenvolve hiperfagia intratável nos primeiros meses de vida, levando a obesidade grave ainda no lactente — o que afasta o acometimento tardio na adolescência ou idade adulta.

No neuroendócrino, o sinal permissivo da leptina para as kisspeptinas hipotalâmicas não ocorre. Sem esse estímulo, não há liberação pulsátil de GnRH, mantendo LH e FSH baixos e impedindo a produção de esteroides sexuais pelas gônadas, configurando o hipogonadismo hipogonadotrófico.

Os outros eixos e sistemas seguem padrões específicos: a densidade mineral óssea é normal ou até aumentada pela sobrecarga mecânica precoce, sem alteração primária de receptores lipoproteicos (como ocorreria na hipercolesterolemia familiar) e sem hipertireoidismo central. A insuficiência adrenal é a marca da mutação de POMC ou PCSK1, não da deficiência isolada de leptina.

Por que acontece

A leptina plasmática informa ao sistema nervoso central a quantidade de reserva lipídica corporal. Sem ela, o hipotálamo interpreta o quadro como inanição absoluta: estimula apetite voraz, reduz o gasto metabólico e bloqueia o investimento energético na reprodução, silenciando o eixo hipotálamo-hipófise-gonadal.

Conduta

O diagnóstico exige dosagem de leptina sérica (que se apresenta indetectável ou marcadamente baixa para o índice de massa corporal do paciente) seguida de painel genético para confirmação da variante patogênica em LEP.

O tratamento de escolha é a reposição de metreleptina (leptina humana recombinante) por via subcutânea, 0,02 a 0,04 mg/kg/dia, preconizada pelas diretrizes da Endocrine Society. A resposta é excelente, com remissão imediata da hiperfagia, normalização ponderal e recuperação do desenvolvimento puberal.

Não se deve encaminhar a criança com obesidade extrema de início precoce para procedimentos bariátricos ou intervenções comportamentais isoladas sem antes excluir etiologia monogênica tratável.

Como isso cai nas provas

• –Deficiência de leptina (LEP) vs deficiência de POMC: ambas causam hiperfagia e obesidade grave nos primeiros meses de vida, mas a mutação de POMC associa insuficiência adrenal primária por falta de ACTH e hipopigmentação (cabelos ruivos e pele muito clara).
• –Deficiência de leptina vs Síndrome de Prader-Willi: Prader-Willi cursa com hipotonia neonatal intensa, dificuldade de sucção e atraso motor no primeiro ano, com hiperfagia surgindo após os 2 anos; na deficiência de leptina, o tônus é preservado e a hiperfagia se manifesta já na fase de lactente jovem.