O que decide a resposta

"Antecedentes pessoais para câncer de mama, em uso de tamoxifeno." O antecedente de neoplasia mamária contraindica a terapia hormonal sistêmica, e o uso de tamoxifeno proíbe o uso de inibidores potentes da CYP2D6 (como paroxetina e fluoxetina). O fezolinetant (grafado na questão como fenolizetant) é um antagonista do receptor de neurocinina 3 (NK3), não hormonal e seguro nessa associação.

Raciocínio clínico

Nossa paciente apresenta sintomas vasomotores intensos ("fogachos com desconforto social"), mas carrega uma contraindicação clássica absoluta à terapia hormonal estroprogestativa: antecedente pessoal de câncer de mama.

A busca passa a ser por terapias não hormonais para fogachos. Entre os antidepressivos, a venlafaxina e a desvenlafaxina são opções válidas. No entanto, a paroxetina e a fluoxetina são inibidores potentes do citocromo CYP2D6 e reduzem drasticamente a conversão do tamoxifeno em seu metabólito ativo (endoxifeno), elevando o risco de recidiva tumoral.

As isoflavonas (fitoestrógenos) possuem atividade estrogênica residual e não são recomendadas em sobreviventes de neoplasia mamária. O fezolinetant surge como tratamento não hormonal direcionado especificamente ao centro termorregulador hipotalâmico, sem interferência na via do tamoxifeno.

Por que acontece

O hipoestrogenismo leva à hiperativação dos neurônios KNDy (kisspeptina, neurocinina B e dinorfina) no hipotálamo, que liberam neurocinina B e estimulam receptores NK3, desregulando o centro termorregulador. O bloqueio dos receptores NK3 restaura o limiar térmico normal sem qualquer ação em receptores de estrogênio.

Conduta

Conforme as diretrizes da The Menopause Society (NAMS 2023) e FEBRASGO:

Para mulheres com sintomas vasomotores moderados a graves em uso de tamoxifeno, a escolha recai sobre terapias não hormonais sem interação com a CYP2D6: fezolinetant 45 mg via oral 1× ao dia (com monitoramento de transaminases), venlafaxina (37,5 a 75 mg/dia), desvenlafaxina ou gabapentina (300 a 900 mg/dia à noite).

O que NÃO fazer: prescrever terapia hormonal com estrogênios, fitoestrógenos (isoflavonas) ou antidepressivos inibidores fortes da CYP2D6 (paroxetina e fluoxetina).

Como isso cai nas provas

O tema aparece como manejo não hormonal de fogachos em pacientes com contraindicação formal à terapia de reposição hormonal. Duas confusões clássicas:

• –Paroxetina/Fluoxetina vs. Venlafaxina/Desvenlafaxina: o discriminador em usuárias de tamoxifeno é a inibição da CYP2D6 — paroxetina e fluoxetina inibem fortemente a enzima e cortam o efeito do tamoxifeno; venlafaxina e desvenlafaxina têm inibição desprezível.
• –Isoflavonas vs. Antagonistas NK3 (fezolinetant): o discriminador no câncer de mama é a ligação a receptores estrogênicos — isoflavonas agem como moduladores estrogênicos e são evitadas; o fezolinetant age no receptor de neurocinina 3, sem afinidade hormonal.