O que decide a resposta

"A imuno-histoquímica demonstra perda de expressão de MLH1 e PMS2, compatível com deficiência de reparo de DNA (dMMR) e instabilidade de microssatélites (MSI-H)." Tumores colorretais com MSI-H/dMMR ocorrem tipicamente no cólon direito, produzem alta carga mutacional com neoantígenos que geram intensa infiltração linfocitária, conferem melhor prognóstico nos estágios iniciais e exibem marcante sensibilidade aos inibidores de checkpoint imunológico.

Raciocínio clínico

A carcinogênese colorretal segue duas vias moleculares clássicas e distintas: a via da instabilidade cromossômica (CIN, via supressora clássica APC/KRAS/TP53, que responde por ~85% dos casos e predomina no cólon esquerdo) e a via da instabilidade de microssatélites (MSI-H/dMMR), responsável por cerca de 15% dos casos.

Os tumores MSI-H surgem por perda de função das proteínas do sistema de reparo de pareamento incorreto do DNA (mismatch repair: MLH1, MSH2, MSH6, PMS2), seja por hipermetilação esporádica do promotor de MLH1 (geralmente com mutação BRAF V600E), seja por alteração germinativa na síndrome de Lynch.

Clinicamente, o perfil MSI-H se traduz em: localização preferencial proximal ao ângulo esplênico (cólon direito), aspecto mucinoso ou pouco diferenciado com padrão medular, rica reação inflamatória estromal e intratumoral (tumor-infiltrating lymphocytes ou reação Crohn-like), menor propensão à disseminação metastática linfonodal/a distância nos estágios precoces e alta resposta clínica a imunoterápicos (como anti-PD-1).

Por que acontece

A falha nas enzimas de reparo (MMR) impede a correção de erros durante a replicação de sequências repetitivas de DNA (microssatélites), acumulando milhares de mutações (hipermutação).

Essa tempestade de mutações produz peptídeos anômalos (neoantígenos tumorais), que são fortemente reconhecidos pelo sistema imune do hospedeiro, atraindo linfócitos T citotóxicos contra o tumor e tornando a neoplasia altamente suscetível ao bloqueio dos receptores PD-1/PD-L1.

Conduta

Todo paciente recém-diagnosticado com adenocarcinoma colorretal deve realizar triagem universal para dMMR/MSI por imuno-histoquímica ou PCR (NCCN 2024 / ASCO 2023).

Na doença localizada (estágios II e III), o tratamento cirúrgico curativo com linfadenectomia adequada (mínimo de 12 linfonodos) é a base. Tumores estágio II com dMMR/MSI-H têm excelente prognóstico e não se beneficiam de quimioterapia adjuvante isolada com fluoropirimidinas (5-FU), devendo ser poupados desse tratamento.

Na doença localmente avançada ou metastática com MSI-H/dMMR, a imunoterapia com inibidores de PD-1 (ex.: pembrolizumab ou a combinação nivolumab + ipilimumab) consolidou-se como primeira linha de tratamento sistêmico, apresentando taxas de resposta e sobrevida muito superiores à quimioterapia convencional.

Como isso cai nas provas

O tema aparece frequentemente em questões de oncologia cirúrgica comparando a via tradicional de adenoma-carcinoma com a via dos microssatélites. As principais confusões são:

• –Via da Instabilidade Cromossômica (CIN / MSS): predomina no cólon esquerdo/reto, associa-se a mutações sequenciais em APC, KRAS, TP53, tem menor infiltração imune e responde à quimioterapia citotóxica clássica. O discriminador é a integridade das proteínas de reparo (MMR preservado / MSS).
• –Tumores de Cólon Direito Esporádicos com MSI-H vs Síndrome de Lynch: ambos compartilham MSI-H, mas o caso esporádico cursa com hipermetilação do promotor de MLH1 e frequentemente mutação de BRAF V600E, enquanto a mutação BRAF está classicamente ausente na síndrome de Lynch.