Escolar, 9 anos, sexo masculino, apresentou atraso no desenvolvimento neuropsicomotor e distúrbio de aprendizagem desde a entrada na escola. Nasceu de parto normal, hospitalar, a termo, em boas condições. Mamou no seio materno até seis meses e teve desenvolvimento pondero-estatural normal. Demonstra nítido déficit cognitivo, não permanece quieto mesmo se repreendido, nota-se incoordenação motora, movimentos estereotipados em membros superiores e distúrbio da fala caracterizado por ecolalia. História familiar: pais NÃO consanguíneos, mãe com 36 anos, com inteligência limítrofe e saudável, pai com inteligência normal, um primo materno (filho da irmã da mãe) com quadro clínico semelhante, também com limitação intelectual. Exame físico: fácies alongada, cabeça e orelhas grandes, além das pregas simiescas em palmas e os pés planos. A hipótese diagnóstica mais provável é síndrome:
A síndrome de Down (trissomia do 21) apresenta fácies típica com fendas palpebrais oblíquas, ponte nasal achatada, braquicefalia e prega palmar única, mas não tem padrão de herança ligado ao cromossomo X nem cursa com macrocefalia ou face alongada.
A síndrome do X Frágil é caracterizada por herança ligada ao X, deficiência intelectual, fácies alongada, macrocefalia, orelhas proeminentes, pés planos e alterações comportamentais com traços autistas e ecolalia.
A síndrome de Angelman caracteriza-se por microcefalia, ataxia com movimentos espasmódicos, crises de riso imotivadas e ausência de fala, decorrente de defeito no cromossomo 15q11-q13 materno.
A síndrome de Klinefelter (47,XXY) manifesta-se tipicamente após a puberdade com alta estatura, ginecomastia, hipogonadismo e testículos pequenos, sem a dismorfia craniofacial descrita.
A síndrome de Edwards (trissomia do 18) apresenta múltiplas malformações congênitas graves, hipertonia, pés em mata-borrão e sobrevida muito curta, sendo incompatível com a idade escolar do caso.
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Comentário
Pediatria › Desordens Genéticas e Erros Inatos do Metabolismo › Síndromes Cromossômicas
O que decide a resposta
"Fácies alongada, cabeça e orelhas grandes", somadas ao histórico de um "primo materno (filho da irmã da mãe) com quadro clínico semelhante", fecham o diagnóstico de síndrome do X Frágil. O padrão de herança ligado ao cromossomo X associado ao fenótipo craniofacial e às alterações comportamentais (hiperatividade, ecolalia e estereotipias) é o quadro típico cobrado.
Raciocínio clínico
A história aponta para uma etiologia genética com herança ligada ao X: meninos acometidos na mesma linhagem materna (o paciente e o filho da tia materna), com a mãe apresentando acometimento leve (inteligência limítrofe por inativação preferencial do X ou pré-mutação).
No diagnóstico diferencial:
- –Síndrome de Down (trissomia do 21): cursa com fendas palpebrais oblíquas para cima, braquicefalia, prega epicântica, ponte nasal plana e hipotonia acentuada ao nascer, sem padrão de herança familiar materna dessa forma.
- –Síndrome de Angelman: apresenta ataxia, risos imotivados frequentes, microcefalia e ausência praticamente completa de fala, decorrente de alteração no cromossomo 15q11-q13 materno.
- –Síndrome de Klinefelter (47,XXY): manifesta-se principalmente na adolescência ou fase adulta com hipogonadismo hipergonadotrófico, ginecomastia e estatura elevada, sem o fenótipo facial marcante do caso.
- –Síndrome de Edwards (trissomia do 18): quadro grave com sobreposição de quirodáctilos, pés em mata-borrão, cardiopatia congênita complexa e alta mortalidade no primeiro ano de vida.
Por que acontece
Ocorre uma expansão de repetições do trinucleotídeo CGG (acima de 200 repetições, mutação completa) na região promotora do gene FMR1 no cromossomo X, levando à sua hipermetilação e silenciamento.
A ausência da proteína FMRP prejudica a plasticidade sináptica e a maturação neuronal, além de gerar frouxidão do tecido conjuntivo (orelhas proeminentes, hiperfrouxidão ligamentar e pés planos).
Conduta
A confirmação diagnóstica é feita pela *análise molecular do gene FMR1** por PCR e Southern blot* para quantificar o número de repetições CGG e o estado de metilação. O cariótipo convencional não é mais o método de escolha devido à sua baixa sensibilidade.
O manejo é multidisciplinar, envolvendo fonoaudiologia, terapia ocupacional, suporte psicopedagógico e tratamento farmacológico direcionado aos sintomas comportamentais (como metilfenidato para desatenção/hiperatividade ou antipsicóticos atípicos para agressividade e estereotipias graves).
O aconselhamento genético é mandatório para a família, incluindo a testagem da mãe e de outros familiares sob risco de serem portadores da pré-mutação ou mutação completa.
Como isso cai nas provas
- –Síndrome de Down: é a causa genética mais comum de deficiência intelectual, enquanto o X Frágil é a causa hereditária mais comum. Down apresenta braquicefalia e hipotonia neonatal; o X Frágil exibe fácies alongada, macrocrania e macrororquidia após a puberdade.
- –Síndrome de Angelman: cursa com risos imotivados paroxísticos, microcefalia e marcha atáxica ("marionete"), diferenciando-se da hiperatividade com ecolalia e macrocefalia do X Frágil.
- –Síndrome de Klinefelter: o paciente tem estatura elevada, hábito eunocoide e testículos pequenos/endurecidos na puberdade, sem as alterações dismórficas faciais do X Frágil.
Para memorizar
- –Causa hereditária mais comum de deficiência intelectual
- –Expansão de repetições CGG (> 200) no gene FMR1 (cromossomo X)
- –Tríade física marcante: fácies alongada, orelhas grandes/proeminentes e macrorquidia pós-puberal
- –Comportamento: hiperatividade, déficit de atenção, ecolalia e traços do espectro autista
- –Diagnóstico padrão-ouro: teste molecular do gene FMR1 (PCR e Southern blot)
O gabarito é o da folha oficial da banca.
Acertou.A resposta é a B.
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