O que decide a resposta

"Mulher de 58 anos com artrite reumatoide em uso de metotrexato apresenta pancitopenia." A mielossupressão é uma das toxicidades mais graves e potencialmente fatais do metotrexato; diante de toxicidade hematológica importante (pancitopenia), a conduta imediata e mandatória é a suspensão imediata do metotrexato.

Raciocínio clínico

Nossa paciente está em tratamento padrão para artrite reumatoide com metotrexato (MTX), a droga modificadora de curso da doença (DMARD) de primeira escolha. O aparecimento de pancitopenia sinaliza toxicidade medular grave.

O que mais poderia causar citopenia em um paciente com artrite reumatoide?

• –Síndrome de Felty: clássica pela tríade de artrite reumatoide crônica, esplenomegalia e neutropenia grave (e não pancitopenia aguda generalizada sem menção a baço palpável).
• –Interações medicamentosas ou insuficiência renal: anti-inflamatórios ou disfunção renal reduzem a depuração do MTX e elevam seus níveis séricos, precipitando toxicidade hematológica.

Independentemente do fator desencadeante, diante de toxicidade hematológica por DMARD, a regra básica de segurança farmacológica é interromper o fármaco agressor. Não se reduz dose de droga mielotóxica na vigência de pancitopenia instalada.

Por que acontece

O metotrexato atua como um inibidor competitivo da di-hidrofolato redutase (DHFR), bloqueando a síntese de timidilato e purinas essenciais para a replicação do DNA celular. As células precursoras da medula óssea, por apresentarem alta taxa de proliferação, sofrem parada mitótica e apoptose quando há acúmulo da droga ou deficiência relativa de folato, resultando em pancitopenia.

Conduta

Segundo os consensos da Sociedade Brasileira de Reumatologia (SBR) e do American College of Rheumatology (ACR):

• –Suspender imediatamente o metotrexato.
• –Avaliar a necessidade de resgate com ácido folínico (leucovorina) por via parenteral em casos de toxicidade grave ou suspeita de intoxicação aguda.
• –Monitorar hemograma completo, contagem de plaquetas, função renal e eletrólitos.

O que NÃO fazer:

• –Não prescrever AINEs neste momento, pois eles competem pela secreção tubular renal e reduzem a eliminação do metotrexato, agravando a toxicidade.
• –Não iniciar antibiótico de forma cega sem evidência clínica de infecção ou critérios formais de neutropenia febril (temperatura axilar ≥ 38,3°C ou ≥ 38,0°C por mais de 1 hora com neutrófilos < 500/mm³).

Como isso cai nas provas

Costuma aparecer na forma de conduta frente aos efeitos adversos dos DMARDs sintéticos convencionais. Principais diferenciais para não errar na prova:

• –Toxicidade por Metotrexato vs. Síndrome de Felty: Felty tem o discriminador da esplenomegalia associada a neutropenia isolada em doença articular de longa data; a toxicidade por MTX decorre da droga e acomete tipicamente as três linhagens (pancitopenia).
• –Toxicidade leve vs. grave por MTX: queixas gastrointestinais e estomatite isoladas são manejadas com ajuste/aumento da dose de ácido fólico semanal; citopenias e pneumonite exigem suspensão da droga.
• –Toxicidade por Leflunomida: em caso de toxicidade grave por leflunomida, a conduta clássica de prova é a eliminação ativa acelerada com colestiramina (washout), enquanto no MTX utiliza-se suspensão e resgate com ácido folínico.