O que decide a resposta

A associação direta entre classe farmacológica e desfecho cardiovascular/renal comprovado fecha a ordem: sulfonilureias (2) demonstraram redução de desfechos microvasculares no histórico estudo UKPDS; inibidores de SGLT-2 (4) consagraram a redução de morte cardiovascular e internação por insuficiência cardíaca; e os agonistas de GLP-1 (5) comprovaram benefício na aterosclerose com redução de acidente vascular encefálico (AVE). A sequência de cima para baixo é 2 – 4 – 5.

Raciocínio clínico

O ensaio clínico UKPDS estabeleceu que o controle glicêmico intensivo baseado em sulfonilureias reduz primariamente desfechos microvasculares (retinopatia, nefropatia), sem demonstrar benefício cardiovascular aterosclerótico primário consistente.

Os inibidores de SGLT-2 (empagliflozina, dapagliflozina) mudaram a prática clínica ao demonstrar redução robusta e precoce de internações por insuficiência cardíaca e mortalidade cardiovascular em grandes ensaios clínicos (EMPA-REG, DAPA-HF), além de expressiva proteção renal.

Os agonistas do receptor de GLP-1 (liraglutida, semaglutida, dulaglutida) atuam na modulação de eventos aterotrombóticos macrovasculares, reduzindo desfechos cardiovasculares maiores (MACE), com benefício protetor evidente na prevenção de acidente vascular encefálico isquêmico.

Por outro lado, os inibidores de DPP-4 demonstraram apenas segurança cardiovascular neutra (não aumentam nem reduzem desfechos isquêmicos maiores), com exceção da saxagliptina, que aumentou hospitalização por IC no estudo SAVOR-TIMI 53.

Por que acontece

Os inibidores de SGLT-2 promovem glicosúria e natriurese, o que reduz volemia, pré e pós-carga cardíaca e pressão intraglomerular, aliviando o estresse miocárdico e retardando a falência cardíaca e renal.

Já os agonistas de GLP-1 melhoram a disfunção endotelial, diminuem marcadores inflamatórios vasculares e estabilizam a placa aterosclerótica, atenuando a progressão e a ruptura de placas nas carótidas e na circulação cerebral.

Conduta

Para pacientes com diabetes tipo 2 e doença cardiovascular aterosclerótica estabelecida ou risco cardiovascular muito alto, a indicação preferencial envolve agonista de receptor de GLP-1 com benefício cardiovascular comprovado ou inibidor de SGLT-2, conforme as diretrizes da Sociedade Brasileira de Diabetes (SBD 2024/2026) e da American Diabetes Association (ADA 2025).

Se houver insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida ou preservada, ou doença renal do diabetes com albuminúria, o inibidor de SGLT-2 (empagliflozina ou dapagliflozina 10 mg/dia via oral) é a escolha prioritária mandatória, independentemente da HbA1c inicial.

Não se deve utilizar sulfonilureias em pacientes com alto risco de hipoglicemia grave ou em vigência de disfunção renal progressiva, priorizando medicações com proteção de órgãos-alvo.

Como isso cai nas provas

A confusão frequente ocorre entre o perfil de proteção cardiovascular de iSGLT-2 versus agonistas de GLP-1:

• –Inibidores de SGLT-2 protegem preferencialmente contra insuficiência cardíaca e progressão renal (nefroproteção com redução de perda de ritmo de filtração glomerular).
• –Agonistas de GLP-1 reduzem prioritariamente desfechos ateroscleróticos maiores (infarto agudo do miocárdio, AVE não fatal e morte cardiovascular).

Outra confusão envolve os inibidores de DPP-4, que não reduzem mortalidade ou eventos macrovasculares: o benefício comprovado em ensaios clínicos é apenas de segurança cardiovascular (não inferioridade ao placebo).