O que decide a resposta

A tríade de "dor no corpo, redução do volume urinário e urina de cor acastanhada" após 15 dias de introdução de ciclosporina em paciente em uso crônico de sinvastatina. A ciclosporina inibe o metabolismo hepático da sinvastatina, elevando seus níveis séricos e precipitando rabdomiólise grave com injúria renal aguda, cuja confirmação diagnóstica padrão é a dosagem de creatinofosfoquinase (CPK) sérica.

Raciocínio clínico

O raciocínio clínico exige identificar a interação medicamentosa clássica: a associação de um inibidor da calcineurina (ciclosporina) a uma estatina metabolizada pelo citocromo P450 3A4 e transportadores OATP1B1 (sinvastatina).

A toxicidade muscular se manifesta por mialgia difusa e liberação maciça de mioglobina na circulação, pigmento que confere a coloração castanha/escura à urina (mioglobinúria) e precipita nos túbulos renais, levando à perda abrupta de função renal (creatinina de 1,0 para 2,5 mg/dL).

Por que não os diferenciais?

• –Nefrite intersticial alérgica (NIA): causaria febre, rash cutâneo, eosinofilia e piúria estéril, sem justificar a dor muscular difusa nem a urina acastanhada com a clássica interação ciclosporina + estatina.
• –Nefrolitíase / pós-renal: causaria dor em cólica unilateral com irradiação para a pelve e hematúria franca, não dor difusa no corpo com mioglobinúria.
• –Injúria renal pré-renal pura: decorreria de hipovolemia ou desidratação e não causaria urina acastanhada nem mialgia generalizada.

Por que acontece

A ciclosporina inibe a isoenzima CYP3A4 e o transportador hepático OATP1B1, bloqueando a depuração da sinvastatina e aumentando seus níveis séricos em até 3 a 8 vezes. O acúmulo da estatina desestabiliza a membrana dos miócitos, gerando necrose muscular maciça com extravasamento de CPK e mioglobina, que obstrui túbulos renais e causa citotoxicidade direta por estresse oxidativo.

Conduta

Suspensão imediata da sinvastatina e expansão volêmica vigorosa com cristaloides (solução salina isotônica a 0,9% ou solução balanceada) com meta de débito urinário elevado (2 a 3 mL/kg/h ou 200 a 300 mL/h), conforme diretrizes de suporte na rabdomiólise (como as diretrizes da Renal Association / KDIGO).

Solicitar eletrólitos seriados com foco em hipercalemia, hipocalcemia inicial, hiperfosfatemia e acidose metabólica.

O que NÃO fazer: não associar sinvastatina em doses plenas a ciclosporina; se for mandatório usar estatina com ciclosporina, deve-se optar por agentes de menor dependência do CYP3A4/OATP1B1 (como rosuvastatina em doses muito baixas ou pravastatina) ou substituir o imunossupressor, monitorando sintomas musculares e função renal.

Como isso cai nas provas

A rabdomiólise associada a fármacos é cobrada tanto na clínica médica quanto na farmacologia aplicada às interações. Principais confusões conceituais:

• –Toxicidade direta por ciclosporina: causa vasoconstrição da arteríola aferente e disfunção renal sem escurecimento urinário por mioglobina e sem mialgia difusa.
• –Glomerulonefrite com hematúria macroscópica: urina escura com dismorfismo eritrocitário e cilindros hemáticos, sem elevação expressiva de enzimas musculares (CPK normal).
• –Hemoglobinúria por hemólise intravascular: urina escura e anemia aguda com queda de haptoglobina e aumento de DHL e bilirrubina indireta, mas sem o quadro miodestrutivo que eleva a CPK aos milhares.