O que decide a resposta

"Durante o ajuste da dose da Fluvoxamina até 150 mg/dia, João sentiu-se progressivamente mais sedado, com prejuízo do equilíbrio motor." Esse quadro de sedação progressiva e ataxia cerebelar após a introdução de fluvoxamina em um paciente em uso crônico de fenitoína fecha o diagnóstico de intoxicação por fenitoína decorrente de interação medicamentosa farmacocinética.

Raciocínio clínico

Nosso paciente estava estável há mais de uma década em monoterapia com fenitoína. Ao iniciar fluvoxamina (um antidepressivo inibidor seletivo da recaptação de serotonina) e atingir a dose terapêutica de 150 mg/dia, desenvolveu sintomas neurológicos progressivos de disfunção cerebelar e sedação, culminando em desequilíbrio e queda.

• –Não foi crise convulsiva: o paciente não teve perda súbita de consciência com atividade motora ictal descrita, mas sim piora progressiva do equilíbrio e sedação ao longo dos dias.
• –Não foi intoxicação primária pelo antidepressivo: a dose de 150 mg/dia de fluvoxamina está dentro da faixa terapêutica habitual (50 a 300 mg/dia) e não causaria ataxia cerebelar grave isoladamente.
• –Não há indício de tentativa de autoextermínio: o relato deixa explícito que a queda foi consequência motora da perda de equilíbrio progressiva.

Por que acontece

A fenitoína possui metabolismo hepático dependente principalmente das enzimas CYP2C9 e CYP2C19, além de apresentar farmacocinética não linear (cinética de Michaelis-Menten ou de saturação). A fluvoxamina é um potente inibidor das isoenzimas do citocromo P450, em especial CYP1A2, CYP2C19 e CYP2C9. Ao inibir a depuração da fenitoína, a concentração sérica do anticonvulsivante sobe exponencialmente para níveis tóxicos (> 20-30 mcg/mL), gerando nistagmo, ataxia e sedação.

Conduta

• –Dosar o nível sérico de fenitoína imediatamente na admissão hospitalar.
• –Suspender temporariamente a fenitoína e a fluvoxamina até a regressão dos sintomas e queda dos níveis séricos.
• –Para o transtorno depressivo, trocar a fluvoxamina por um antidepressivo com perfil mínimo de inibição enzimática do citocromo P450 (como escitalopram, citalopram ou sertralina).
• –Não indicar hemodiálise de rotina: a fenitoína possui alta taxa de ligação a proteínas plasmáticas (~90%), tornando a depuração dialítica ineficaz na maioria dos casos.

Leitura crítica da questão

Gabarito único e conduta consistente com a farmacologia clínica. Há apenas uma errata de digitação na unidade da fenitoína no enunciado ("300 mg/dL" em vez de "300 mg/dia"), mas isso é um erro material clássico de transcrição de prova que não compromete a identificação do mecanismo farmacológico cobrado.

Como isso cai nas provas

• –Fenitoína como vítima de inibição enzimática: a confusão clássica é lembrar que a fenitoína é uma potente indutora de CYP3A4 sobre outras drogas, mas esquecer que ela própria é substrato de CYP2C9/2C19, acumulando quando associada a inibidores potentes (fluvoxamina, fluconazol, amiodarona).
• –Intoxicação por fenitoína vs. Crise convulsiva por falha terapêutica: o discriminador é o quadro clínico; a intoxicação cursa com nistagmo, dismetria, ataxia de marcha e sedação progressiva, enquanto a subdose cursa com recorrência ictal súbita.