O que decide a resposta

A busca é por "genes mutados que contribuem para o surgimento do câncer colorretal hereditário e um dos fatores que pode contribuir para a prevenção do câncer colorretal esporádico". O gene APC é a base molecular da Polipose Adenomatosa Familiar (PAF) e o MSH2 é um dos principais genes de reparo do DNA alterados na Síndrome de Lynch. No estilo de vida, a atividade física regular é fator protetor clássico e comprovado contra o CCR esporádico.

Raciocínio clínico

A questão exige a correlação entre a genética das síndromes de câncer colorretal hereditário e os fatores modificáveis de proteção no CCR esporádico:

Para as síndromes hereditárias:

• –Polipose Adenomatosa Familiar (PAF): herança autossômica dominante causada pela mutação germinativa no gene supressor tumoral APC (cromossomo 5q21).
• –Síndrome de Lynch (câncer colorretal hereditário não polipoide - HNPCC): causada por mutações germinativas nos genes de reparo de incompatibilidade do DNA (mismatch repair - MMR), com destaque para MSH2 e MLH1 (responsáveis por > 80% dos casos).

Para a prevenção do CCR esporádico:

• –A prática de atividade física regular, a manutenção do peso corporal adequado, a cessação do tabagismo e o consumo de fibras reduzem a incidência de neoplasias colônicas.

Por que acontece

A perda do gene APC ativa constitutivamente a via Wnt/β-catenina, estimulando proliferação desordenada da mucosa e formação de centenas de adenomas.

A mutação em MSH2 impede o reparo de erros na replicação do DNA, gerando instabilidade de microssatélites e carcinogênese acelerada. Já o exercício físico diminui a resistência insulínica, reduz citocinas inflamatórias e acelera o trânsito intestinal, diminuindo o tempo de contato de carcinógenos luminais com o epitélio.

Conduta

A conduta varia conforme o risco genético e populacional (diretrizes USMSTF/ASGE e INCA):

• –População geral (risco habitual): iniciar rastreamento aos 45 anos com colonoscopia a cada 10 anos ou teste imunoquímico fecal (FIT) anual, associando orientações de estilo de vida (atividade física e redução de ultraprocessados).
• –Polipose Adenomatosa Familiar (PAF): retossigmoidoscopia/colonoscopia anual a partir dos 10-12 anos; indicação de proctocolectomia total profilática diante de adenomas com displasia de alto grau ou carga incontrolável.
• –Síndrome de Lynch: colonoscopia a cada 1 a 2 anos, iniciando aos 20-25 anos (ou 2-5 anos antes do caso mais precoce na família).

Como isso cai nas provas

As bancas cobram o pareamento entre o gene mutado, o mecanismo patogênico e a síndrome clínica:

• –Polipose Adenomatosa Familiar (PAF) vs. Síndrome de Lynch: a PAF decorre de mutação no gene APC e gera > 100 pólipos colônicos; Lynch decorre de genes de reparo (MSH2, MLH1) e cursa com poucos pólipos, mas com rápida progressão para adenocarcinoma (frequentemente em cólon direito).
• –PAF vs. Síndrome de Peutz-Jeghers: a PAF tem pólipos adenomatosos por mutação no APC; Peutz-Jeghers tem pólipos hamartomatosos associados a manchas melânicas mucocutâneas, por mutação no gene STK11 (LKB1).
• –Síndrome de Li-Fraumeni vs. Síndrome de Lynch: Li-Fraumeni decorre de mutação no TP53 e cursa com tumores de partes moles, mama, SNC e adrenal, enquanto Lynch é restrita a tumores com instabilidade de microssatélites (colorretal, endométrio, ovário).