O que decide a resposta

"Mulher de 35 anos... TEV há cerca de 2 anos... nos últimos 6 meses, seu pai e sua irmã também tiveram o diagnóstico de trombose." O quadro de tromboembolismo venoso em idade jovem (< 50 anos) associado a história familiar de primeiro grau em múltiplos parentes define a suspeita clássica de trombofilia hereditária. Entre as alternativas, a única alteração genética pró-trombótica é a mutação do Fator V de Leiden.

Raciocínio clínico

A investigação de trombofilia primária (hereditária) busca etiologias genéticas que alteram o balanço hemostático em favor da hipercoagulabilidade.

As principais causas hereditárias são divididas em:

• –Mutações de ganho de função: mutação do Fator V de Leiden (resistência à proteína C ativada) e mutação G20210A do gene da protrombina.
• –Deficiências de anticoagulantes naturais (perda de função): deficiência (e não aumento) de proteína C, deficiência de proteína S e deficiência de antitrombina III.

Avaliando as alternativas:

• –Níveis aumentados de proteína S ou de antitrombina III teriam efeito anticoagulante/protetor, e não pró-trombótico (o estado de hipercoagulabilidade decorre da redução ou deficiência funcional dessas proteínas).
• –Redução do Fator de Von Willebrand configura a Doença de von Willebrand, um distúrbio hemorrágico/coagulopatia, não uma desordem trombótica.

Portanto, a presença do Fator V de Leiden é a única alteração laboratorial descrita que justifica a síndrome de hipercoagulabilidade familiar.

Por que acontece

A mutação do Fator V de Leiden (substituição de arginina por glutamina na posição 506) torna o fator V ativado resistente à clivagem e inativação pela Proteína C Ativada (PCA). Como o fator Va permanece ativo por mais tempo na cascata, há geração contínua de trombina e deposição excessiva de fibrina, culminando em trombose venosa.

Conduta

O rastreio laboratorial para trombofilia hereditária inclui: pesquisa da mutação do Fator V de Leiden (por PCR/genotipagem ou teste de resistência à PCA), mutação do gene da protrombina (G20210A), além da dosagem dos níveis/atividade de proteína C, proteína S e antitrombina III.

Recomenda-se colher esses exames pelo menos 2 a 4 semanas após o término da anticoagulação e fora da fase aguda do evento trombótico, para evitar falsos-positivos (a heparina reduz a antitrombina e os antagonistas de vitamina K alteram os níveis de proteínas C e S).

O que NÃO fazer: não indicar anticoagulação plena profilática indeterminada em pacientes assintomáticos apenas pelo achado genético de heterozigose; a decisão de anticoagulação prolongada depende primariamente do cenário clínico (se o evento foi provocado ou não provocado, e o risco individual de sangramento).

Como isso cai nas provas

As questões de trombofilia e coagulopatias costumam explorar a distinção entre estados pró-trombóticos e distúrbios hemorrágicos, ou entre perda e ganho de função:

• –Trombofilia hereditária vs. Coagulopatias hemorrágicas: o discriminador é a clínica; trombofilias cursam com trombose venosa/arterial (ex.: Fator V de Leiden, mutação da protrombina), enquanto deficiências de fatores de coagulação ou do fator de von Willebrand cursam com manifestações hemorrágicas (sangramento mucocutâneo, hemartroses).
• –Fator V de Leiden vs. Deficiência de Proteína C/S/Antitrombina: o discriminador laboratorial é o mecanismo; Fator V de Leiden é mutação pontual (resistência à PCA), enquanto os inibidores naturais provocam trombose quando seus níveis séricos ou atividades estão reduzidos (deficiência), nunca aumentados.