O que decide a resposta

"Investigação etiológica positiva para a mutação do gene ATP7B". A mutação no gene ATP7B sela o diagnóstico de Doença de Wilson, cujo tratamento farmacológico padrão de primeira linha para redução do acúmulo de cobre baseia-se em agentes quelantes, como a trientina ou a D-penicilamina.

Raciocínio clínico

Nosso paciente apresenta cirrose hepática associada à mutação do gene ATP7B, responsável pelo transporte e excreção biliar de cobre. O quadro define Doença de Wilson, uma patologia autossômica recessiva de sobrecarga de cobre nos tecidos (principalmente fígado, gânglios da base e córnea).

O diferencial etiológico das hepatopatias metabólicas e autoimunes é explorado pelas alternativas:

• –Deficiência de alfa-1 antitripsina: decorre de mutações no gene SERPINA1, cursando com enfisema panacinar e cirrose. A reposição de alfa-1 antitripsina é indicada para manifestações pulmonares graves, não para cirrose por Wilson.
• –Hepatite autoimune: investigada por autoanticorpos (FAN, anti-músculo liso) e hipergamaglobulinemia, tratada com prednisona associada a azatioprina.
• –Hemocromatose hereditária: associada a mutações no gene HFE (como C282Y), cujo tratamento clássico é a flebotomia/sangria terapêutica.

Portanto, diante de Doença de Wilson sintomática/cirrótica, a conduta consiste no uso de quelantes de cobre para promover sua excreção urinária.

Por que acontece

A mutação no gene ATP7B inativa a ATPase transportadora de cobre no hepatócito, bloqueando a incorporação do cobre à ceruloplasmina e sua excreção biliar. O cobre livre se acumula, gerando estresse oxidativo, necrose hepatocitária e posterior depósito em órgãos-alvo como o cérebro.

Conduta

O tratamento inicial de pacientes sintomáticos ou com disfunção hepática por Doença de Wilson é realizado com agentes quelantes de cobre: trientina (cloridrato de trientina) ou D-penicilamina, conforme as diretrizes da AASLD e EASL. A trientina tem sido amplamente preferida devido ao melhor perfil de tolerabilidade e menor risco de piora neurológica paradoxal em comparação com a D-penicilamina.

Após estabilização clínica e descopperização (fase de manutenção), ou em pacientes assintomáticos, pode-se manter o quelante em dose reduzida ou transicionar para sais de zinco (acetato ou sulfato de zinco), que bloqueiam a absorção intestinal de cobre por indução da metalotioneína.

Em pacientes com cirrose descompensada refratária ou falência hepática aguda, o transplante hepático é a terapia definitiva curativa. O que NÃO fazer: iniciar zinco como monoterapia em pacientes com acometimento hepático agudo descompensado, pois sua ação é lenta.

Como isso cai nas provas

As bancas cobram o pareamento direto entre a hepatopatia metabólica/autoimune, o marcador genético/laboratorial e a terapia específica:

• –Doença de Wilson: gene ATP7B, ceruloplasmina baixa, cobre urinário de 24h elevado, anéis de Kayser-Fleischer → tratamento com quelantes (trientina / D-penicilamina) ou zinco.
• –Hemocromatose hereditária: gene HFE, saturação de transferrina e ferritina elevadas → tratamento com flebotomia (sangria terapêutica).
• –Hepatite autoimune: anti-músculo liso (tipo 1) ou anti-LKM1 (tipo 2), IgG alta → tratamento com corticoide + azatioprina.