O que decide a resposta

"A reintrodução dos fármacos após a normalização da função hepática deve ser iniciada com a seguinte associação". A regra de reintrodução do esquema RIPET começa pelos fármacos de menor potencial hepatotóxico associados: rifampicina + etambutol.

Raciocínio clínico

Diante de hepatotoxicidade induzida pelo esquema básico de tuberculose (RIPE), a conduta imediata é suspender todas as drogas e aguardar a melhora clínica e laboratorial (transaminases `< 2×` o limite superior da normalidade e bilirrubinas normalizadas).

A reintrodução não pode ser feita em bloco nem de forma aleatória: ela é escalonada a cada 3 a 7 dias com monitorização de enzimas hepáticas para identificar o agente agressor:

• –Passo 1: Rifampicina + Etambutol (menor risco de toxicidade hepática).
• –Passo 2: Adiciona-se a Isoniazida (toxicidade intermediária).
• –Passo 3: Adiciona-se a Pirazinamida (o fármaco mais hepatotóxico do esquema).

Se as enzimas voltarem a subir após um acréscimo, o último fármaco adicionado é responsabilizado e substituído por uma droga de segunda linha (geralmente levofloxacino).

Por que acontece

A pirazinamida e a isoniazida produzem metabólitos reativos hepatotóxicos diretos e idiossincráticos via metabolismo do citocromo P450, enquanto o etambutol não tem metabolização hepática relevante e a rifampicina causa predominantemente colestase transitória e menor lesão hepatocelular. Iniciar com R + E garante a manutenção de atividade bactericida inicial com o menor risco de reativação imediata da lesão celular.

Conduta

Segundo o Manual de Recomendações para o Controle da Tuberculose no Brasil (Ministério da Saúde, 2019/2023):

1. Suspender RIPE se AST/ALT `≥ 5×` LSN (assintomático) ou `≥ 3×` LSN (com sintomas/icterícia).

2. Aguardar normalização clínica e queda de transaminases para `< 2×` LSN.

3. Reintroduzir sequencialmente com intervalos de 3 a 7 dias:

• –1º: Rifampicina + Etambutol
• –2º: Isoniazida
• –3º: Pirazinamida

4. Se a pirazinamida for a culpada (o mais comum), o esquema definitivo passa a ser 2RH/10RE ou troca por fluoroquinolona (ex.: Levofloxacino). O que não fazer: nunca reintroduzir todos os quatro fármacos juntos, sob risco de hepatite fulminante sem identificação do agente causador.

Como isso cai nas provas

A toxicidade medicamentosa no tratamento da tuberculose costuma ser cobrada de três formas:

• –Ordem de reintrodução: o discriminador é lembrar que a ordem vai do menos hepatotóxico (R + E) para o mais hepatotóxico (Z entra por último).
• –Identificação do fármaco mais tóxico: a pirazinamida (Z) é a que mais causa hepatite grave/fulminante e hiperuricemia, enquanto o etambutol (E) causa neurite óptica e não hepatotoxicidade.
• –Manejo de reações leves: elevação assintomática de transaminases `< 3×` LSN sem icterícia exige apenas monitorização semanal, sem suspensão do esquema.